美国 FDA 于 11 月 28 日发布公告表示，正在调查 CAR-T 疗法是否会在极少数情况下导致淋巴瘤（一种血癌）。

FDA 表示，“虽然这些产品获批用途的整体获益继续超出其潜在风险，但 FDA 正在调查已确定的 T 细胞恶性肿瘤风险及所导致的严重后果，包括住院和死亡，并正在评估采取监管行动的必要性。”

FDA 指出，正在调查接受 CAR-T 治疗的患者中出现 T 细胞淋巴瘤（包括携带工程化 T 细胞的癌细胞）的报告。CAR-T 这一领域的专家们已经开发了多种治疗血癌的批准产品，他们对这一公告表示惊讶和困惑，称他们之前没有看到有关该风险的数据。

CAR-T 技术的最初开发者之一、宾夕法尼亚大学教授 Carl June 表示，“这是第一批自体 T 细胞转化病例的早期报告。从科学上讲，了解这些病例是否预先存在可能导致这种不良事件的的克隆造血作用非常重要。之前接受过细胞毒性化疗的治疗可能会使患者更容易受到这种事件的影响。”

麻省总院癌症中心研究员 Marcelle Maus 表示，听到这份报告她“非常惊讶”。她表示，自己所知的唯一 CAR-T 白血病或淋巴瘤病例是来自澳大利亚的已发表病例，这些病例使用了一种名为“piggyBac 转座子”的特殊遗传元件，而这种元件在市售产品中并不存在。

宾夕法尼亚大学团队的另一位成员 Bruce Levine 表示，宾夕法尼亚大学拥有自己的生产设施，生产的 800 至 900 个 CAR-T 产品中，从未见过因治疗而导致淋巴瘤的病例。

FDA 调查的产品包括：百时美施贵宝公司的 Abecma 和 Breyanzi，分别用于治疗多发性骨髓瘤和大 B 细胞淋巴瘤；诺华公司的 Kymariah，用于治疗成人和儿童淋巴瘤；吉利德旗下的 Kite Pharma 公司的 Tecartus 和 Yescarta，用于治疗白血病和淋巴瘤。

吉利德发言人表示，公司对 Tecartus 和 Yescarta 的整体安全性“充满信心”，并指出已有 17,700 名患者在临床试验和商业环境中接受了这些产品的治疗。“到目前为止，没有证据表明 Yescarta 或 Tecartus 的治疗与新恶性肿瘤的发生有因果关系。”他指出公司对安全问题进行严格的监控流程。发言人还表示，吉利德完全配合 FDA 对产品数据进行额外分析的要求。

FDA 的公告指出，逆转录病毒载体的使用可能会增加继发性癌症的风险。这些是经过修饰的病毒，携带遗传负荷（在本例中为 CAR 基因），并将其整合到 T 细胞的基因组中。纪念斯隆·凯特琳癌症中心的计算免疫学家 Caleb Lareau 表示，问题可能在于科学家无法精确控制逆转录病毒在基因组中的位置。

在极少数情况下，这可能会导致 CAR 基因改变与癌症相关的重要基因。Lareau 指出，Carl June 实验室于 2018 年进行的一项研究，其中逆转录病毒载体破坏了一个名为 TET2 的基因。Lareau 表示，“病毒载体被整合到 TET2 的启动子中，TET2 是一种已知的癌症相关基因。”

这种破坏使特定的 CAR-T 细胞具有繁殖优势，使其在同一患者体内的繁殖速度比其他 CAR-T 细胞更快。Lareau 表示，这实际上可能帮助 CAR-T 清除了患者的癌症。然后他补充指出，“95% 的 CAR-T 细胞源自单个克隆，即治疗产品中的特定原始细胞。这是一个特殊的事件，这种情况不会一直发生，但有一个原始细胞比其他细胞更合适。然后，随着时间的推移，这种情况有可能变成细胞的恶性转化。”

Lareau 补充表示，像 CRISPR 这样的基因编辑技术可能会让科学家更好地控制 T 细胞基因组接收 CAR 基因的位置。这可能允许未来的 CAR-T 产品将 CAR 基因插入“安全港”位置，而不会导致继发性癌症的风险。“一些生物技术公司在这些技术上下了很大的赌注，从现在起 10 年后，我们预计将不再会有患者接受无法确切知道载体去往何处的 CAR-T 细胞。”

其它癌症治疗药也有引发继发性恶性肿瘤的风险。放射、化疗和一些靶向治疗都可能会增加患另一种癌症的风险。

原文：https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/fda-investigating-serious-risk-t-cell-malignancy-following-bcma-directed-or-cd19-directed-autologous