2023年1月16日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，Indapta Therapeutics宣布其在研的同种异体FcRγ缺陷型自然杀伤（G-NK）细胞疗法IDP-023，已在1期临床试验中完成首批患者给药，用于治疗多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤。第一位患者接受了单剂量的IDP-023，第二名患者接受了IDP-023三次计划剂量中的首剂。随后的患者队列将接受三剂含或不含IL-2的IDP-023。一旦确定了多剂量联合IL-2的安全性，淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者队列将分别接受IDP-023联合单克隆抗体利妥昔单抗或达雷木单抗的治疗。

Indapta的NK细胞平台是基于一类强效的NK细胞亚群——G-NK细胞的发现。G-NK细胞存在于被巨细胞病毒感染的个体中，这些细胞经历了表观遗传学的变化，由于天然的表观遗传变化导致FcRγ链缺失，在与CD16交联后，可有效增加抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）的活性。当单克隆抗体与肿瘤靶细胞和G-NK细胞上的Fc受体结合后，释放出比常规NK细胞更多的免疫刺激细胞因子和杀伤细胞酶，直接杀伤肿瘤细胞，展现更强的免疫杀伤能力，并且在介导ADCC（抗体依赖性细胞毒性）方面具有极强的效力，具有优异的抗体依赖性细胞毒性和效应器功能。

Indapta相信G-NK细胞有望成为一种“best-in-class”、高度安全、有效且性价比高的“现货型”NK细胞疗法，能够更好杀死被治疗性抗体标记的癌细胞，特别是当它与单克隆抗体或先天免疫双特异性衔接分子等靶向疗法联合使用。此外，通过给G-NK细胞装上CAR等靶向分子，然后与单克隆抗体相结合以实现ADCC，靶向多种癌症抗原并解决肿瘤异质性问题。值得一提的是，它还是一种低可变性的冷冻保存产品。

▲  NK细胞与G-NK细胞对比  （图片来源：Indapta官网）

Indapta首席执行官Mark Frohlich博士认为：基于已被证明NK细胞的临床活性，IDP-023在临床前模型中已显示活性好于常规NK细胞，期待在1期试验中进一步评估IDP-023的安全性和临床活性。Indapta还宣布，IDP-023产量充足，可供应到2024年下半年的1期临床试验。在制造流程方面的改进，会使IDP-023在GMP生产运行中实现高产量，当产品上市后能占据商品成本方面的有利优势。

冷冻保存的“现货型”NK疗法

eMedClub不同于T细胞、B细胞，NK细胞具有天然广谱的杀伤机制，不需要抗原呈递，不受限于细胞表面的主要组织相容性复合体（MHC），起效速度快等特性。并且，NK细胞不具备TCR，异体使用不会攻击宿主，几乎不会引发移植物抗宿主病（GvHD）。这些优势也使得NK细胞具有成为通用型细胞候选产品的潜力。而优化的冷冻保存技术能够最大限度保证细胞活力，适应长距离物流运输。除了Indapta外，还有多家企业都研发了冷冻保存的现货型NK疗法，并已经推进临床阶段。

2022年10月，首款冷冻保存的“现成的”异体血源NK细胞疗法SNK02获FDA批准临床，用于治疗实体瘤，由分离自健康供体外周血单核细胞的NK细胞组成。与其他细胞疗法不同的是，NKGen Biotech研发的SNK02在给药前不需要清淋。NKGen专有的同种异体制造工艺能够从单个捐赠者收集的材料中生产数十万潜在剂量的NK细胞疗法，且SNK02细胞能够达到99%的纯度和非常高的受体表达率，其在冷冻保存后仍能够保持显著的细胞毒性，支持其成为治疗恶性肿瘤的现成候选药物。2023年8月，NKGen Biotech宣布其同种异体、冷冻保存的NK疗法SNK02的1期临床试验已经完成首例患者给药。

Celularity致力于开发现成的胎盘衍生的同种异体细胞疗法，包括未修饰的NK细胞、工程化的NK细胞、间充质样贴壁基质细胞（ASC）和工程化T细胞，适应症覆盖癌症，免疫，传染病和退行性疾病等领域。其主导候选产品是一款冷冻保存、非基因修饰的同种异体NK疗法CYNK-001，是由人胎盘提取的CD34+细胞扩增得到的CD56+/CD3-NK细胞，其已获得FDA授予的治疗恶性胶质瘤的孤儿药资格、治疗多形性胶质母细胞瘤和白血病的快速通道资格。目前，该候选疗法的1期临床试验正在进行。

Artiva研发了一款脐带血来源、同种异体、冷冻保存、非转基因、ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用）增强的NK细胞治疗候选药物AB-101。目前，Artiva正在进行一项1/2期多中心临床试验以评估AB-101单独使用和与利妥昔单抗联合治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的安全性和临床活性。同时，Artiva还与Affimed N.V.合作开发了一种由AB-101和先天细胞接合器AFM13组成的联合疗法，用于治疗复发/难治性CD30阳性淋巴瘤患者。2022年公布的数据显示：在接受2期临床推荐剂量（最高剂量组）的24名CD30阳性淋巴瘤患者中，该AFM13联合NK细胞疗法的ORR达到100%，CR达到70.8%。

▲ AB-101与单抗结合 （图片来源：Artiva 官网）

2023年8月，Artiva Biotherapeutics宣布美国FDA批准了其同种异体NK疗法AB-101（AlloNK）与利妥昔单抗联合用于治疗活动性狼疮性肾炎（LN）患者的系统性红斑狼疮（SLE）的IND申请，这标志着同种异体NK细胞疗法首次用于治疗自身免疫性疾病，是通用型细胞疗法迈向适应症拓展的重要一步。

此外，Artiva的AB-201作为一款靶向HER2的同种异体CAR-NK候选疗法，也能够支持冷冻保存运输以便在门诊环境中给药。这是首个全身给药的用于治疗HER2阳性癌症CAR-NK疗法。Artiva将一种新型、高亲和力的抗HER2抗体转化为scFv结构，赋予高度特异性的肿瘤靶向，并结合其独特的共刺激结构及IL-15的表达设计，能够增强AB-201在体内的活性和持久性。

在同种异体CAR-NK细胞疗法领域在走在前列的还有Nkarta，已将2款推进临床。NKX101作为Nkarta的首发管线，是一种病毒转染的靶向NKG2D配体、冷冻保存的同种异体CAR-NK细胞产品。与临床前模型中的非工程NK细胞相比，NKX101的NKG2D表达量增加了10倍，细胞毒活性增加了4倍。此外，这款疗法能够表达与细胞膜结合的IL-15。而另一款主导候选产品NKX019同样也是一款同种异体、冷冻保存的现货型CAR-NK疗法。其CAR能够靶向肿瘤表面的CD19，且NKX019还能够表达与细胞膜结合的IL-15，用于增强细胞的持久性和活性。

▲ NkartaCAR-NK结构（图源：Nkarta官网）

国内“现货型”NK细胞疗法管线进展

eMedClub2021年11月，CDE通过了国健呈诺针对“晚期上皮性卵巢癌治疗的靶向间皮素（MSLN)嵌合抗原受体NK细胞（CAR-NK)注射液”的临床试验申请，用于治疗晚期上皮性卵巢癌，开启了国内“现货型”异体来源CAR-NK产品获批IND的先河，也是免疫细胞治疗实体瘤的重要里程碑。中国通用型NK细胞疗法的技术竞赛由此打响，让我们来回顾一下近期的管线进展与创新突破。

2023年9月22日，英百瑞的IBR733细胞注射液的IND申请获得CDE受理。这是一款同源异体外周血来源的通用现货型CAR-raNK细胞产品，不同于传统CAR细胞通常使用病毒载体进行基因修饰，IBR733通过将NK细胞与CD33/CLL1双特异抗体进行偶联，用于治疗复发/难治急性髓系白血病（r/r AML）。其产品结构和治疗方法均为国际首创，具有重要里程碑意义。已开展的IIT研究初步表明了IBR733细胞注射液拥有强大的治疗AML的潜力，且安全性良好。

2023年9月14日，英百瑞全球首创的IBR854注射液的1期临床试验顺利完成首例受试者入组，受试者体征平稳，未发生SAE（严重不良事件）。该候选产品于2023年1月获得临床默示许可，是国内首个针对实体肿瘤的非基因修饰的CAR-raNK细胞疗法，也是同源异体外周血来源的通用现货型产品，其核心构造是将靶向肿瘤抗原5T4的特异性抗体通过连接子（linker）与同种异体的NK细胞进行共价偶联，能够与表达5T4靶抗原的肿瘤细胞特异性结合，从而达到靶向识别和杀伤肿瘤细胞的目的。

2023年11月17日，先博生物的“靶向CD19的嵌合抗原受体基因修饰的NK细胞注射液”的IND获得CDE受理，适应症为中重度难治性系统性红斑狼疮。这也是系统性红斑狼疮适应症在国内首个NK产品获得IND受理。值得一提的是，先博生物的CD19 CAR-NK布局了多个适应症。7月，CD19 CAR-NK首次正式获得CDE临床默示许可，拟用于治疗既往至少接受2线系统治疗后复发和/或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，这标志着国内首个该靶点通用型NK细胞治疗将正式进入临床一期；8月，CD19 CAR-NK针对复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病成人患者的适应症也获批临床。

▲ 先博生物在研管线（图源：先博生物官网）

此外，国内精准生物、先康达生命、昕传生物、景达生物、济因生物、河络新图、天科雅、星奕昂等一些知名企业也正在积极布局通用型NK疗法，打造UCAR-NK或iPSC-CAR-NK等多种技术，目前还处于早期阶段。

结语

目前，尽管暂无NK疗法获批上市，但NK疗法具有通用、成本低的优点是业内公认的，不少创新企业正积极推动这一类疗法的发展。从上述的通用NK细胞疗法的技术路径上来看，一类为对NK细胞改造表达细胞因子如IL-15成为增强其体内增殖和持久性的重要途径。另一类为，通过细胞受体FcγRIII (CD16) 与肿瘤抗原特异性抗体Fc段结合，介导ADCC作用是增强NK对肿瘤细胞的杀伤作用的重要技术路径。未来哪一类NK细胞免疫疗法能够抢占头角，我们拭目以待！

英文链接：https://www.businesswire.com/news/home/20240111941372/en/Indapta-Therapeutics-Announces-First-Patients-Treated-with-IDP-023-Allogeneic-Natural-Killer-NK-Cell-Therapy-for-Cancer/