今日，顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表一项具里程碑意义的研究成果。首批接受CAR-T疗法的15位严重自身免疫疾病患者于中位随访时间为15个月期间，皆持续维持缓解或症状大幅减轻，并已停止所有免疫抑制与抗炎药物的使用。发布于NEJM的评论更称这是项“标志性的发现”。

这项由德国埃尔兰根大学医院（University Hospital Erlangen）研究人员所进行的试验募集了系统性红斑狼疮（SLE）、特发性炎性肌炎（IIM）和系统性硬化症（SSc）难治性患者，这些患者有活动性器官受累的迹象、经历至少两种免疫调节疗法失败，且其疾病严重、有立即危及生命的可能。共有15例患者（8例SLE、4例SSc和3例IIM）接受了CAR-T细胞单次输注治疗。患者接受CAR-T疗法前的中位疾病持续时间为3年（范围：1-20），接受CAR-T疗法后的中位随访时间为15个月（范围：4-29）。

分析显示，所有系统性红斑狼疮患者均达成DORIS（系统性红斑狼疮缓解定义工作组）标准缓解，所有特发性炎性肌炎患者均出现根据美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟（ACR/EULAR）标准的主要临床缓解，所有系统性硬化症患者的欧洲抗风湿病联盟硬皮病试验研究组（EUSTAR）活动指数评分均下降。值得一提的是，所有患者体内的自身抗体消失，且完全停止包括糖皮质激素在内的免疫抑制和抗炎药物的治疗。

▲接受CAR-T疗法自身免疫疾病患者的疗效结果（图片来源：参考资料[1]）

除了显著的疗效外，该试验亦显示CAR-T细胞治疗自身免疫性疾病的总体安全性非常好，仅观察到轻微的毒性。细胞因子释放综合征（CRS）为0级的患者为4例，1级为10例，2级为1例。此外，在CAR-T输注两周后出现一例1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），表现为眩晕。没有观察到病患发生长时间（>28天）的骨髓抑制。

一名患有红斑狼疮患者在治疗前，其关节、皮肤、肾脏、肺部都受到疾病所影响，并且还出现心力衰竭的现象。但在接受CAR-T疗法治疗后，她的疲劳和其他症状都消失了，生活恢复正常。另一名患有系统性硬化症的患者，在接受治疗前的皮肤紧绷、坚硬或僵硬，但现在他感觉自己能够再次站在稳定的地面上，再次自信地行走。

许多肌炎患者的肌肉会因体内肌酸激酶水平升高而受损，严重的情形会使得患者卧床不起、呼吸困难。该试验入组的一名42岁肌炎患者在治疗前几乎无法站立，只能行走大约9公尺。但在接受治疗两三个月后，他却在回诊时报告他因走路太多而导致脚部疼痛，这是因为他的骨头还没有适应他更强壮的肌肉。现在，该患者每天步行约9.7公里去上班。

▲接受CAR-T疗法自身免疫疾病患者的安全性结果（图片来源：参考资料[1]）

“我已经研究这些疾病30年了。我们总是说，‘我们想要治愈他们，我们想要治愈他们。’但我们从来没有遇到过这样疾病完全消失的情况！”斯坦福大学的PJ Utz博士说道。他专注于自身免疫疾病研究，但并未参与本次试验。

试验中所使用的CD19靶向自体CAR-T细胞疗法MB-CART19.1为由自体CD19 CAR转导、富含CD4和CD8的T细胞所组成，使用Miltenyi Biotec公司的CliniMACS Prodigy平台所生产。患者在接受1x106 CAR-T细胞/公斤体重的注射前，会先接受氟达拉滨（fludarabine）和环磷酰胺（cyclophosphamide）的淋巴细胞清除化疗。

由于患者在接受CAR-T治疗前接受化疗以预备免疫系统接受所输注的CAR-T细胞，所以这项试验之前所显示的早期积极结果无法被确认为来自CAR-T细胞的疗效，或是由于过往已被证实化疗本身的作用。然而随着最长随访时间超过2年，患者的缓解仍持续进行，这显示患者症状的改善主因是由CAR-T疗法所推动。

值得一提的是，试验患者在接受CAR-T治疗后依旧能够维持对其他疾病的免疫力。研究小组观察到在接受治疗后，两位接种新冠疫苗的患者，体内保护性抗体的水平有所上升，并没有因为接受CAR-T治疗而受到影响。这可能是由于产生保护性抗体的机制，与产生自身免疫抗体的机制并不完全相同。

另外亦值得探讨的是，这类自身免疫疾病患者在过往所接受的疗法是同样靶向B细胞的抗CD20单抗，虽然这类单抗能够减缓患者症状，但却难以达到长期缓解的效果，患者必须持续接受治疗。那为何单次输注的CD19靶向CAR-T细胞却能够达成如此显著的疗效呢？这可能可以归因于它们的两个特征：首先，在B细胞谱系中CD19比CD20表达更广泛，特别是在浆母细胞和大多数浆细胞上。相较于CD20单抗主要耗竭B细胞，并造成浆母细胞的部分继发性损失，CD19 CAR-T细胞对浆母细胞和许多浆细胞具有直接细胞毒性。浆母细胞和浆细胞负责抗体分泌，为导致自身免疫疾病的可能来源之一。其次，CAR-T细胞与单克隆抗体相较具有更好的组织渗透性及毒杀能力，因此能够以更有效率的方式攻击B细胞。

这项亮眼的研究成果是自身免疫领域治疗往前的一大步。然而，现在说CAR-T疗法能够真正治愈自身免疫性疾病还为时过早。进行更为长期的随访并开展更多患者入组的2期试验对于检视CAR-T疗法是否能“治愈”自身免疫疾病有着绝对的必要性。让我们期待这次试验的成功会带进更多学术与产业界专家的投入，进一步促进CAR-T疗法于自身免疫领域的开发与应用，以造福更为广大的患者群体。

原文：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2308917