4月27-28日，由中国医药创新促进会糖尿病与代谢性疾病药物临床研究专业委员会、药物研发专业委员会联合主办的第二届中国糖尿病和代谢性疾病药物器械创新研发大会于成都圆满举行。本届大会特邀糖尿病及代谢性疾病领域权威医生、政策专家、企业高层等60余位讲者出席，80余家医院、100余家药械企业报名参会。

慢性肾脏病（CKD）是智康弘义重点布局的代谢性疾病领域之一。本次会议中，公司CEO黑永疆博士受邀在糖尿病肾病论坛进行了主题为《内皮素受体拮抗剂在糖尿病肾病等慢性肾脏病中的应用与开发前景》的报告。本文对该报告的主要内容进行了文字记录整理，以飨读者。

黑永疆博士现场分享

摘要

近年来，多项临床研究证明了内皮素受体拮抗剂在治疗慢性肾脏病（CKD）中的作用。通过提高分子对ETA的选择性及与其他作用机制的药物联用，有望进一步改善安全性并提升疗效。公司开发的高选择性ETA受体拮抗剂SC0062即将完成临床II期研究，预计今年年底进入临床III期。本项研究取得了积极的临床反馈，展示了BIC分子的巨大潜力。

慢性肾脏病的疾病负担与主要治疗药物

据统计估算全球约有7亿潜在慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者，其中中国约有8200万患者。CKD市场规模巨大且增长迅速，而现有疗法在安全性方面存在未被满足的临床需求。常见的CKD类型有糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）、IgA肾病等。

CKD发病机制复杂。针对该疾病的药物治疗方式仍以缓解症状为主，以延迟疾病进展和主要并发症。蛋白尿是CKD最常见的临床症状之一，亦是业界公认的预测疾病进展的重要指标和评价干预手段有效性的关键标准之一。全球范围内已有药物以蛋白尿作为主要临床替代终点获得加速审批上市。

目前治疗CKD的药物主要包括以下几类：1）皮质激素类（如非奈利酮、耐赋康等）、2）内皮素受体拮抗剂（如阿曲生坦、齐泊腾坦、SC0062等）、3）SGLT-2抑制剂（如达格列净、恩格列净等）、4）GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽等）。（红色表示该药物已获批用于治疗慢性肾脏病）

内皮素受体拮抗剂

在糖尿病肾病等CKD中的临床探索及应用

内皮素（endothelin）是一类血管收缩肽，高表达于血管内皮细胞和平滑肌细胞，是人体血管系统中最有效、最持久的促血管收缩分子。内皮素受体分为两种亚型，分别为ETA受体和ETB受体。在肾脏中，内皮素与ETA受体结合可引起血管收缩、细胞增殖和促炎作用，而与ETB受体结合可产生血管舒张、抗纤维化作用。内皮素受体拮抗剂（endothelin receptor antagonist，ERA）主要通过阻断内皮素与ETA受体结合而减轻肾细胞损伤、蛋白尿、炎症和纤维化等进程，实现延缓CKD的作用；相反阻断ETB受体则会增加水钠潴留等副作用的风险。基于此，针对CKD开发的ERA以提高对ETA受体的选择性为主要趋势。

业界对ERA在DKD中的临床研究已有近20年的历史，其作用已得到充分验证。例如Avosentan（阿伏生坦）、Atrasentan（阿曲生坦）等ERA开展了许多高证据等级的随机对照试验。综合研究结果表明ERA在DKD中有着确切疗效，如能够显著降低尿白蛋白/肌酐比（urine albumin to creatinine ratio，UACR）、降低终末期肾脏病(end-stage renal disease，ESRD)风险等。常见副作用包括水钠潴留、贫血等，或可通过提高药物分子对ETA的选择性来进行改善。

Avosentan（阿伏生坦）是一款ETA选择性的ERA（选择性，ETA：ETB≈500：1）。ASCEND研究是其在2005年到2007年开展的一项III期临床研究，研究结果表明，治疗组UACR平均下降40~50%，但副作用明显。治疗组中约45%的患者出现液体超负荷症状，对照组为30%；治疗组11%~13%出现贫血，对照组为3%；25mg组5.9%患者出现充血性心力衰竭（HF），而安慰剂组仅为2.2%。上述试验在开展数月后因药物相关心血管事件而终止。

Atrasentan（阿曲生坦）较阿伏生坦对ETA受体的选择性更强（选择性，ETA：ETB≈1800：1），对心血管影响更小。SONAR研究是其在2013年到2017年开展的一项III期临床试验。研究结果表明，阿曲生坦可降低UACR达27.5%~33.6%。在随访2.2年后，与安慰剂相比，阿曲生坦可使血清肌酐水平加倍的风险降低39%，发生终末期肾脏疾病风险降低27%。常见的不良反应为体液潴留及贫血，治疗组因HF住院人数略高于安慰剂组，但药物对心血管的复合结局无影响。该试验因治疗组肾脏终点事件的发生率显著低于预期而提前终止，中位随访时间达22个月。

基于前期临床证据，阿曲生坦进一步开展了针对IgA肾病的临床研究。2022年公布的II期中期数据表明，阿曲生坦能够降低尿蛋白肌酐比（Urine Protein-to-Creatinine Ratio，UPCR）达38.1~54.7%，同时具有良好的安全性和耐受性。2023年，诺华以35亿美元收购了开发阿曲生坦的公司Chinook。该分子预计将于今年以III期临床数据递交IgA肾病的上市申请。

内皮素受体拮抗剂

联合SGLT-2抑制剂在CKD中的应用

SGLT-2抑制剂已成为CKD的一线治疗药物。研究表明其与ERA联用能够增强ERA降低蛋白尿的效果并减少水钠潴留的副作用。

齐泊腾坦（zibotentan）/达格列净复方治疗伴蛋白尿的CKD的IIb期ZENITH-CKD研究结果显示，高剂量复方组和低剂量复方组患者的UACR相比基线分别降低了52.5%和47.7%，相比达格列净单药组分别降低了33.7%和27.0%。在这项研究中，低剂量复方组的液体潴留事件发生率与单药组相似（8.8% vs. 7.9%），高剂量复方组的比例较高（18.4%）。该复方药物目前已进入临床III期。

ETA受体高选择性拮抗剂SC0062的临床开发

基于过往的临床研究结果和转化医学研究，公司SC0062项目针对CKD进行了全新的分子设计，具有独特的ETA高选择性（ETA：ETB的选择性是阿曲生坦的3倍以上），希望能进一步提升药物安全性和有效性。

临床前研究表明，SC0062具有良好的活性，在急性肾损伤和慢性肾脏病模型中均能有效改善病理评分。在已完成的临床I期研究中，SC0062表现出良好的安全性、耐受性及药代动力学特征，同时未发现水钠潴留等副作用。

SC0062目前正在开展一项针对伴有蛋白尿的慢性肾脏病的II期临床研究，该项研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照、2队列（糖尿病肾病队列和IgA肾病队列）设计的临床研究，旨在评估SC0062胶囊在伴有蛋白尿的慢性肾脏病患者中的有效性和安全性。

试验设计中每个队列分为四组（3个不同剂量的用药组，1个安慰剂组，按等比例入组）。此外，根据指南的变化，本研究中也加入了一定比例的以SGLT-2抑制剂作为背景治疗的受试者，以评估SC0062叠加SGLT-2抑制剂的治疗效果。

目前IgA肾病队列已完成全部120例受试者入组，该队列的数据清理正顺利开展，争取尽快完成数据揭盲和统计分析；同步进行的糖尿病肾病队列入组已过半，预计本季度完成全部入组。下一阶段，公司计划在今年年底启动SC0062的III期临床研究以快速推动这款创新产品尽早惠及患者。

关于智康弘义

“做好药，为生命更美好/Better Medicine for Better Life”，是智康弘义的崇高使命。

智康弘义成立于2017年12月，公司以患者和疾病为中心，高度重视疾病生物学在新药研制中的基础性作用，优先专注于肿瘤、肾病等疾病“BIC/FIC”创新药物的研发、临床试验和商业化。

自公司成立以来，在化学小分子、单克隆抗体、双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）等不同技术领域均进行了管线布局，凭借高效的研发和运营模式，目前已有7款新药处于I期/II期阶段，临床PI均由领域内顶级专家担任，临床试验的质量和进度延续了产品临床前研发的优势，均处于全球领先水平。

公司产品管线中，全球独家开发的靶向CDH3的抗体偶联药物BC3195已在中美同步开展临床，全球首款靶向GPC3的抗体偶联药物BC2027也于近日获批美国临床，进一步加强了公司肿瘤管线在全球范围内的优势；公司针对慢性肾脏病（CKD）进行开发的ETA受体高选择性拮抗剂SC0062预计本季度完成II期临床所有受试者入组，计划于今年内启动III期临床，这将扩大公司在CKD领域的领先优势，并为未来进一步进军心肾代谢（CRM）领域奠定扎实的基础。此外，公司另有多款FIC的ADC和双抗产品处于临床前开发或Pre-IND阶段。

智康弘义已组建了一支多学科交叉背景的核心管理团队，领导公司全生命周期的研发业务，同时也配备了熟悉中美市场环境的运营团队，系统性地保证了公司全流程研发质量和效率。公司将进一步增强新技术和全球商业化的布局，以巩固公司领先的综合研发实力，助力拓展海外市场。

智康弘义正以“快速成长为中国领先，拥有持续创新能力、核心组合产品、多样化创新疗法，及深度商业化能力的生物医药公司”为目标，致力于更好、更多地造福全球患者，为中国生物医药产业的新一轮发展贡献力量。

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