据不完全统计，2024年1-4月有11款药物被FDA拒批，涉及自身免疫性疾病、神经系统疾病、肿瘤、抗体药物、免疫疗法等多个方面，让我们一起看看原因何在？

一月份

安斯泰来：zolbetuximab

2024年1月9日，安斯泰来宣布其收到FDA就CLDN18.2单抗zolbetuximab上市申请发出的完整回复函（CRL），暂时拒绝批准上市，作为Claudin18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（G/GEJ）腺癌的一线治疗方案。

在CRL信函中，FDA指出了zolbetuximab第三方生产工厂未解决的缺陷，表示不能在原定的PDUFA日期前批准该药上市。其中，FDA未对zolbetuximab的临床数据提出任何疑问，也没有要求开展额外的临床试验。安斯泰来表示，这些生产缺陷不会造成任何安全性和有效性数据的隐患，公司正在与FDA和第三方制造商密切合作，以尽快解决该生产缺陷。

Satsuma Pharmaceuticals：STS101

2024年1月18日，FDA 拒绝批准日本SNBL旗下Satsuma Pharmaceuticals用于治疗急性偏头痛的双氢麦角胺鼻粉产品STS101上市。STS101 是鼻腔给药偏头痛药物甲磺酸双氢麦角胺 (DHE) 的重新配制版本，利用 Satsuma 的专有设备进行递送，整体只有口红大小，方便携带和使用。

完整回应函 (CRL) 中指出了STS101的化学、制造和控制 (CMC) 方面的问题。CRL 没有指出 STS101 有任何安全问题，也没有要求进行额外的研究。Satsuma 将与 FDA 讨论拒绝事宜，以重新提交上市申请。

Satsuma 的上市申请是基于临床 III 期试验 ASCEND 研究和 SUMMIT 研究。在 ASCEND 研究中，18个月内向446名入组患者提供了超过10,500 剂STS101。在治疗后两小时 STS101可以使所有接受治疗的偏头痛发作中 34.2% 的患者摆脱疼痛，53.4% 患者摆脱最令人不适的症状，还消除了 94% 的治疗发作中对缓解药物的需求。

但 SUMMIT 研究未达到主要疗效终点，STS101 在治疗后两小时无疼痛和最令人烦恼的症状方面与安慰剂没有显著区别。在安全性方面，STS101 没有发现严重不良事件，大多数毒性是轻微且短暂的。

Defender Pharmaceuticals：DPI-386鼻用凝胶

1月30日，Defender Pharmaceuticals宣布FDA签发了一份完整答复函（CRL），拒批了该公司用于预防晕动病引起的恶心和呕吐的鼻内东莨菪碱凝胶（DPI-386鼻用凝胶）NDA。该公司没有说明监管机构拒绝该药物的原因。

DPI-386凝胶在一项3期、双盲、安慰剂对照研究(NCT05548270)中进行了评估，该研究包括约500名在海上航行中暴露于运动的成年人。研究参与者被随机分配到自行服用东莨菪碱鼻用凝胶(每0.12克凝胶含0.2毫克东莨菪碱HBr)或安慰剂组。研究结果显示，与安慰剂组相比，鼻内东莨菪碱组未报告呕吐和未请求抢救药物(主要终点)的患者比例显著更高。

Defender将继续寻求东莨菪碱的创新用途，并计划研究其在创伤性脑损伤、术后恶心和呕吐等一系列适应症方面的潜力。

二月份

Minerva Neurosciences：Roluperidone

2月27日，Minerva Neurosciences宣布收到FDA就Roluperidone用于治疗精神分裂症阴性症状的新药申请（NDA）发出的完整回复函（CRL），表示拒批其精神分裂症新药。受此消息影响，Minerva股价大跌59%。

在CRL中，FDA 指出了以下四点拒批理由：虽然MIN-101C03研究在主要疗效终点上显示出统计学意义，但其本身不足以确立实质性的有效性证据；提交的NDA缺乏有关同时服用抗精神病药物的数据；NDA材料缺乏证明Roluperidone对改善精神分裂症阴性症状具有临床意义的必要数据；在已提交的安全性数据中，至少服用12个月拟议剂量（64mg）Roluperidone的患者数量不足。

为了解决这些缺陷，FDA规定Minerva必须至少再提交一项积极、充分和对照良好的研究，以支持Roluperidone治疗阴性症状的安全性和有效性。Minerva还必须提供额外的数据来证明Roluperidone与其它抗精神病药物联合用药的安全性和有效性，以进一步支持Roluperidone的有效性并证明拟议剂量的长期安全性。

Theratechnologies：Trogarzo

2月27日，Theratechnologies（纳斯达克股票代码：THTX）宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已就该公司关于一种长效、CD4导向、附着后HIV-1抑制剂Trogarzo®（ibalizumab-uiyk）维持剂量的肌肉注射（IM）给药方法的补充生物制品许可申请（sBLA）发出了拒绝备案函（RTF）。

经初步审查，FDA认定该sBLA不够完整，无法进行实质性审查。RTF指出，sBLA没有包含建立Trogarzo® IM给药途径与静脉输注给药途径之间药代动力学桥梁所需的数据。

Venatorx/Melinta：cefepime-taniborbactam

2月23日，Venatorx Pharmaceuticals和Melinta Therapeutics宣布，FDA发布了关于头孢吡肟-他尼波巴坦（cefepime-taniborbactam）新药申请(NDA)的完整回应函(CRL)。CRL没有发现NDA中的临床安全性或有效性问题，FDA也没有要求任何新的临床试验来支持头孢吡肟-他尼波巴坦的批准。FDA要求提供额外的化学、生产和控制(CMC)以及有关药物、测试方法和生产工艺的相关数据。

头孢吡肟-他尼波巴坦是一种实验性静脉注射(IV) β-内酰胺/ β-内酰胺酶抑制剂(BL/BLI)抗生素组合，用于治疗成人复杂尿路感染(cUTIs)，包括肾盂肾炎、医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关细菌性肺炎(HABP/VABP)。

三月份

Regeneron：Odronextamab

3月25日，再生元Regeneron宣布，FDA拒绝其CD3/CD20双抗Odronextamab治疗复发性或转移性滤泡淋巴瘤（FL）和弥漫大B细胞淋巴瘤的上市申请，再生元表示唯一原因是确证临床的入组状态问题，FDA在完整的回复函（CRL）中没有发现任何与有效性、安全性、试验设计、标签或制造有关的问题。

这款CD3/CD20双抗已在复发/难治性滤泡性淋巴瘤以及复发／难治弥漫大B细胞淋巴瘤( DLBCL )中获得批准，均经过2线或2线以上的系统治疗。在12月的ASH上，Regeneron报告了DLBCL的2期数据，显示52%的反应率。如果上市成功，Odronextamab将是继基因泰克(Genentech)的Lunsumio和Genmab/艾伯维(AbbVie)的Epkinly之后，市场上第三种CD20xCD3双特异性抗体。

Viatris/Mapi Pharma：GA Depot

3月11日，晖致（Viatris）和Mapi Pharma共同宣布收到FDA就GA Depot（醋酸格拉替雷，40mg）用于治疗复发型多发性硬化症的新药申请（NDA）发出的完整回复函（CRL）。关于FDA拒绝的具体细节很少，这两家公司仅表示，他们目前正在审查完整回复函，以更好地确定GA Depot 40的“适当下一步”。

GA Depot 40的活性成分醋酸格拉替雷是一种免疫调节剂，1996年在美国获批用于治疗多发性硬化症（MS），商品名为Copaxone。2023年6月，格拉替雷在中国获批上市。GA Depot的NDA主要是基于一项III期研究的积极结果。该研究评估了GA Depot对比安慰剂治疗RMS患者的有效性、安全性和耐受性。结果显示，GA Depot组患者的年复发率相比安慰剂组降低了30.1%（P=0.0066）。

Vanda Pharmaceuticals：Hetlioz

3月6日，Vanda Pharmaceuticals宣布，已经收到FDA就Hetlioz（他司美琼）治疗失眠补充新药申请（sNDA）发出的完整回应函。FDA表示发现了标签和上市后要求/保证之外的缺陷，不能批准目前的sNDA。Vanda正在对其进行审查，并评估下一步行动。

Hetlioz是一款褪黑素受体激动剂，2014年1月在美国获批治疗非24小时睡眠觉醒障碍。2020年12月，该产品拓展新适应症，获FDA批准治疗史密斯-马吉利综合征 (SMS) 夜间睡眠障碍。

四月份

Supernus:SPN-830

4月8日，FDA宣布Supernus Pharmaceuticals治疗帕金森病的药物SPN-830第二次被拒，原因是质量和设备问题。SPN-830是一种阿朴吗啡注射剂，用于持续治疗帕金森病（PD）的运动波动（间歇性发作）。受此影响，Supernus股价在盘前下跌了10%。

CRL中表示有两个方面需要FDA进行更多审查。第一个问题是Supernus需要提供更多信息，包括有关产品质量的更多信息。Supernus指出最近向监管机构提交了更多的产品质量数据，但尚未得到审查。FDA 提出的另一个问题与输液设备的主文件有关。Supernus 表示，主文件是专有的，并计划与设备制造商讨论监管机构要求的信息和重新提交 NDA 所需的步骤。与此同时，Supernus公司表示，没有发现任何临床安全性或有效性问题需要获得批准。

Abeona:prademagene zamikeracel

4月22日，Abeona Therapeutics宣布：其细胞疗法 prademagene zamikeracel (pz-cel，EB-101) 收到了 FDA 的完整回复信 (CRL)，FDA拒绝了该疗法上市，并要求其提供治疗的有效信息，以及满足额外的CMC 要求才能批准申请。受此消息影响，Abeona股价大跌53%。目前市值达2.01亿美元。

Pz-cel是一种体外基因校正的自体细胞疗法，用于治疗RDEB患者。该疗法由表皮片组成，旨在将功能性COL7A1基因传递到患者自身的皮肤细胞中，以实现正常的VII型胶原蛋白表达，并促进伤口愈合。

试验表明，pz-cel可以帮助治愈伤口，并减轻RDEB患者的疼痛。然而，FDA对其位于俄亥俄州克利夫兰的制造工厂进行检查，因 pz-cel 制造相关的问题，FDA驳回了pz-cel的上市申请，但没有要求提供额外的试验或数据来支持后续申请。pz-cel原定PDUFA 日期是2024年5月25日，现在将有所推迟。

研发管线

总结

据不完全统计，2023年里有31款新药被FDA拒批，被拒理由绝大多数集中于对产品有效性和安全性的质疑上，包括临床获益存疑、临床数据单一等问题。而通过本次整理的数据可知，CMC问题在拒批理由中占据了更多的地位。

尽管CMC问题相对于新药临床疗效的有效性和安全性而言并非致命，但无疑也延迟了新药的上市计划。因此，在新药开发过程的早期阶段，应制定全面的CMC策略和计划；确保收集和生成充分的数据来支持药物的CMC；建立健全的质量控制体系，密切关注FDA对于CMC方面的要求和指导文件，确保公司的CMC策略和计划符合FDA的期望，尽量避免可能导致拒绝受理的问题。

参考资料：各公司官网