PREFACE

前言

在行业卷完靶点卷适应症、卷完单抗卷双抗的今天，三特异性抗体的“火”也越烧越旺。

3月9日，国家药监局药品审评中心(CDE)官网公示，康方生物自主研发的注射用AK150正式获批临床，用于治疗晚期实体瘤。作为康方首款跻身临床阶段的三抗产品，AK150通过靶向LILRB1、LILRB2和CSF1R，瞄准了肿瘤免疫中极具挑战性的“硬骨头”——肿瘤相关巨噬细胞(TAM)。

同一天，辉瑞也宣布了其在研三抗Tilrekimig的最新成果：这款靶向IL-4/IL-13/TSLP的三抗药物在治疗中重度特应性皮炎(AD)的II期研究中达到了主要疗效终点，更展现出每月注射一次的潜力。

当双抗从“黑科技”变为行业“标配”，三抗也逐渐迈入竞争深水区。康方选择从T细胞激活转向巨噬细胞重编程，从适应性免疫延伸至先天免疫，AK150与其说是“不卷了”，不如说是在更高壁垒的免疫重编程领域发起了一场新竞赛。

01

AK150重塑巨噬细胞

长期以来，肿瘤免疫治疗的核心聚焦在T细胞激活上，然而，临床中单纯激活T细胞往往会遭遇肿瘤微环境(TME)的顽强抵抗。作为TME的核心组成部分，“双面角色”巨噬细胞仍是一片尚未被充分开发的“荒芜区”。

在实体瘤组织中，巨噬细胞的占比最高可达50%，它们在肿瘤的诱导下，极易从具有杀伤能力的M1型“倒戈”为促进肿瘤生长的M2型，通过抑制免疫反应、促进血管生成，让免疫疗法收效甚微。

图源Cancer Cell

近年来，靶向TAM的免疫治疗逐渐成为行业新热点，从CSF1R、CCL2到LILRB家族抑制剂，但单一靶点药物往往难以彻底逆转巨噬细胞的“叛变”，康方的三特异性抗体AK150由此诞生。

AK150同时靶向LILRB1、LILRB2和CSF1R三条关键通路，通过多重机制协同调控，形成一套针对巨噬细胞“重编程”的精密算法：

·CSF1R(集落刺激因子1受体)：这是巨噬细胞生存和募集的关键。通过阻断CSF1R通路，AK150可以有效减少M2型巨噬细胞的浸润，从而改善肿瘤微环境。

过去几年，CSF1R抑制剂曾被寄予厚望，Pexidartinib、Vimseltinib等产品先后在腱鞘巨细胞瘤(TGCT)中获批，但在实体瘤领域的单药疗效并不理想，核心原因就在于单一机制往往只能减少巨噬细胞数量，难以逆转其表型，且容易出现耐药性。

·LILRB1/2(白细胞免疫球蛋白样受体B1/B2)：这两个靶点被称为巨噬细胞的“新一代免疫检查点”。它们通过与肿瘤细胞表面的配体结合，向巨噬细胞传递出“别吃我”信号，从而削弱其抗肿瘤活性。

阻断LILRB1/2是一种解除髓系免疫抑制的重要策略，但不够亮眼的疗效先后“劝退”了曾在该赛道布局单抗的赛诺菲、默沙东等巨头。

AK150的巧妙之处就在于，它通过三特异性设计，在减少M2型巨噬细胞浸润的同时，解除巨噬细胞的免疫抑制信号，重新激活受抑制的免疫微环境，唤醒巨噬细胞“杀敌”的本能。目前，全球范围内尚未有同类靶点组合的三抗在研，AK150具备极高的先发优势。

02

三抗开启“诸神之战”

放眼全球，随着抗体结构设计、表达纯化和稳定性优化技术不断成熟，三抗也逐渐进入产业化阶段。

血液瘤中的“终极收割机”

目前全球在研的三抗管线中，有近半数聚焦于血液瘤，尤其是“T细胞重定向三抗”，通过CD3结合T细胞，同时识别两个肿瘤抗原，以提高选择性并减少肿瘤逃逸。

强生开发的BCMA/GPRC5D/CD3三抗JNJ-5322在复发/难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)中展现出显著疗效，三重耐药患者的客观缓解率(ORR)仍达86%;艾伯维通过BD，先后引进IGI的ISB 2001(BCMA/CD38/CD3三抗)和先声药业的SIM0500(GPRC5D/BCMA/CD3三抗)，均针对R/R MM;信达生物的全球首款GPRC5D/BCMA/CD3三抗IBI3003也进入R/R MM的I/II期临床，ORR达83.3%。

与实体瘤相比，血液瘤的靶点表达更为均一，三抗的强靶向性使其疗效更易显现，未来有望率先实现三抗在该领域的商业化突破。

实体瘤中的“破冰行动”

相较于血液瘤，实体瘤的肿瘤微环境更为复杂，三抗的研发主要聚焦于“肿瘤微环境调控”和“肿瘤细胞精准杀伤”两大方向，以求突破PD-1耐药的围城。

艾伯维引进泽璟的ZG006(DLL3/DLL3/CD3三抗)聚焦于小细胞肺癌(SCLC)，正在开展III期临床研究，有望成为全球首款获批的DLL3靶点三抗，填补SCLC免疫治疗的空白。基石药业的PD-1/VEGF/CTLA-4三抗CS2009，无论在非小细胞肺癌，还是卵巢癌、软组织肉瘤等冷肿瘤中，均能快速观察到疗效。

目前实体瘤领域的三抗管线多聚焦于经典免疫检查点(如PD-1、CTLA-4)与肿瘤抗原(如DLL3、HER2)的组合，或在PD-L1/VEGF/TGF-β等靶点组合上形成特色，同时探索新型靶点(如CCR8)的应用。

自免领域的“频率革命”

而在自免和炎症领域，辉瑞此次公布的Tilrekimig(IL-4/IL-13/TSLP三抗)就是典型代表。

从II期临床结果来看，Tilrekimig中、高剂量组经安慰剂调整后的EASI-75响应率分别达到51.9%和49.4%，且极低的结膜炎发病率预示着更好的安全性。而且，三抗的超长半衰期有望将给药频率缩短至每月一次，对于慢病患者有着决定性的高依从性优势。

目前，辉瑞还在探索Tilrekimig在哮喘、慢性阻塞性肺病等领域的治疗潜力，GSK、诺华等巨头也在摸索研究中，自免三抗多处于早期临床阶段，竞争格局尚未定型。

03

小结

真正决定三抗价值的，从来不是“三”这个数字本身，而是这三个靶点是否真的能构成一个改写疾病生态的系统性治疗方案。

因此，康方并不是“不卷了”，它只是把“战场”从熟悉的地方，搬到了更难的领域。若后续AK150能够验证其对巨噬细胞的重编程能力，那么康方又将代表中国创新药抢先占领竞争高地，就像当初依沃西单抗(PD-1/VEGF双抗)做的那样。