一款上市六十多年的老药，突然缺货了。

从今年 3 月开始，不少医生和患者陆续发现环磷酰胺买不到了。这款挂网价仅 20 元出头的药，对甲乳外科、血液科等患者来说几乎不可替代。

有医院无奈发布通知，建议患者及家属自行购药。而在互联网平台上，为数不多的药源价格水涨船高，最高达到 600～650 元，涨幅接近 30 倍。

社交平台截图

化疗骨干药物，临床医生：几乎找不到替代

环磷酰胺(Cyclophosphamide)是一款氮芥类烷化剂，1959 年开发上市的，原研商品名为 Endoxan(中文名「安道生」)。

它的作用机制非常简单，通过 DNA 烷化交联干扰细胞分裂，既能抑制肿瘤细胞，也能控制住异常增殖的免疫细胞。因此，环磷酰胺同时成为肿瘤、血液、风湿免疫等领域的支柱药物。

早在 40 年前，环磷酰胺就已经被纳入了 WHO 基本药物清单，这意味着环磷酰胺在全球公共卫生层面具有不可或缺的临床价值。

然而，就是这样一款药物，今年开始陆续出现缺货。

「有患者说要来用药，当时查有库存。等住进来安好输液港，发现开不出来了，药房说被别的科患者用掉了。」提起这件事，陈枫(化名)还是很无奈，「我想了一早上的办法，问了一圈人，实在没药，最后还被患者骂了。」

上海某医院系统显示环磷酰胺已缺货(图源：朋友提供)

在乳腺癌领域，两大经典化疗方案，AC 方案(多柔比星+环磷酰胺)与 TC 方案(多西他赛+环磷酰胺)，骨架都是环磷酰胺。

「我们医院大概是从这个月开始实际感受到缺货的，但在一些医疗群里，很多同行反应，比如安徽等地的医院，从上个月就开不出环磷酰胺了。」湖北某三甲医院甲乳外科医生钟鸣(化名)说，「现在就是偶尔补货，药剂科会发通知。」

钟鸣认为，从标准化疗方案上来看，缺货对患者治疗的影响非常大，「基本上不可能说有其他药物可以替代环磷酰胺。」

而在血液科领域，相似的情况也同样上演。

弥漫大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL)的一线标准方案 R-CHOP，由利妥昔单抗加 CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)组成。在这其中，环磷酰胺的不可替代性早在上世纪就已得到了证实。

1970 年代确立 CHOP 方案后，曾有不少学者尝试陆续推出新一代化疗方案，用七八个化疗药联用，以寻求更好的疗效。

由于化疗药具有骨髓抑制毒性，一个患者在单个周期能承受的总毒性是有上限的。想多加药，就必须降低原方案里药品的剂量。

于是，所谓的「新一代化疗方案」在降低了环磷酰胺和多柔比星的剂量后，发现总体获益反而下降。最终，包括环磷酰胺的 CHOP 骨架被一直保留了下来。

不仅如此，CAR-T 细胞治疗中，环磷酰胺同样不可替代。Flu/Cy(氟达拉滨+环磷酰胺)已经成为了全球几乎所有商业化 CAR-T 产品的推荐清淋预处理方案。

欧洲血液和骨髓移植学会(EBMT)和欧洲血液学协会(EHA)联合推出的相关指南中，对 Flu/Cy 方案的描述。

在此之前，曾有研究试图验证，对环磷酰胺耐药的患者，是否可以采用苯达莫司汀替代 Flu/Cy 清淋方案。但长期随访数据显示，CAR-T 的疗效依然受到了负面影响。

更关键的是，CAR-T 治疗有着严格的步骤和时间，清淋断药意味着患者可能已经付了细胞制备费、但只能眼睁睁看着整个治疗周期被迫推迟。

「今年年初就从省内其他医院血液科听说了缺货的情况。」长三角某三甲医院血液科主任医师罗云(化名)说，「我们药剂科尽可能地采购了一批环磷酰胺，但最近确实也出现了缺货。」

全球性缺货，短时间很难解决

除了上面提到的领域，在另外儿童肿瘤、小细胞肺癌，以及狼疮性肾炎、ANCA 相关性血管炎等自身免疫性疾病，环磷酰胺也都扮演着重要的治疗角色。

那么，这样一款重要的药物究竟为何缺货?

实际上，这次受到影响不仅是中国。据外媒报道，美国多地也出现了环磷酰胺的短缺。有医生在接受采访时表示，正在优先将稀缺的药品分配给最有可能获益的患者;还有医疗机构开始延长两次用药之间的间隔时间。

这一切都要追溯到今年 3 月，美国 FDA 向德国一家专门从事无菌注射剂灌装的机构发出警告信。这家机构正承担着环磷酰胺原研 Endoxan 的关键灌装环节。

图源：FDA 官网截图

警告信指出，该机构的无菌操作存在系统性缺陷。环境监控数据显示 47 次革兰阴性菌检出，无菌生产线的人员操作和清洁验证存在严重漏洞。根据业内往期经验，其整改、验证、复检的完整周期通常需要 6 ～12 个月。

很快，环磷酰胺原研药企 Baxter 在多个市场陆续发布短缺通报，包括英国、欧洲多国、澳大利亚、美国。

一家工厂出问题，竟然会引发全球性的药品紧张?

2019 年，美国 FDA 一篇名为《药品短缺：根本原因与潜在解决方案》的分析报告指出，无菌注射剂老药的产业结构本身决定了它的脆弱。根本原因有 3 个：

图源：FDA 官网截图

由于老药价格不高，制造商缺乏生产动力，整个行业整合到极少数大规模生产商手里;

工厂没有升级生产设施的动力。每年花 5000 万美元升级灭菌系统，和每年花 500 万维持最低合规，最终的结果其实没差别;

供应链中断后，市场恢复往往十分缓慢，甚至持续数年。

时任 FDA 局长这样评价道：「这些药便宜，是说它们没短缺的时候便宜。低利润和高制造成本的组合迫使行业整合，能盈利的唯一方式是大规模生产。于是关键品种的制造商越来越少，整个体系的容错空间几乎为零。」

对于环磷酰胺这样一款老药来说，断货几乎是必然。

视线拉回国内，早在 2020 年，国家卫健委等多部门联合印发《国家短缺药品清单的通知》，其中临床必需易短缺药品重点监测清单共 57 个品种，环磷酰胺注射剂就位列其中。

国家卫健委文件截图

目前，国内拥有注射用环磷酰胺生产批件(上市许可)的企业包括恒瑞医药、山西泰盛制药、茂祥集团制药、誉衡药业、海正药业等多家。

能生产的厂家并不少，能卖出的却不算多。

尽管在多个肿瘤治疗领域很难替代，但由于化疗疗程有限，加上单价低，环磷酰胺始终属于「高临床价值、低商业价值」的品种。

以 2024 年为例，注射用环磷酰胺在中国境内的销售额约 2.91 亿元人民币，这个规模只够养活一两家主力供应商。

也因此，虽然手握批文的厂家很多，但其中有的已停产，有维持着少量供应，想要扩大产能也不是一时半会儿就能实现的事。

「我们最早用的是安道生，后来替换成了国产的环磷酰胺，已经替换了有一段时间了。」钟鸣说，「但还是缺货，进口的和国产的都缺。」

罗云表示，她所在科室正在向药剂科申请，看能否进一批口服的环磷酰胺作为替代。「目前指南里面没有推荐这种口服替代方案，但实在没药的话，只能先应急。」

放疗科医生陈眉(化名)同样提到了口服环磷酰胺。「我们医院一直用的是进口环磷酰胺。缺货之后，根据药学部的建议，目前我们参考口服制剂的生物利用度，对患者暂时改用口服环磷酰胺。」