一个决定ADC全球一哥座席的大三期数据即将到来。

在默沙东财报电话会上，Dean Li也提到了正在等待和观察阿斯利康/第一三共全球三期AVANZAR研究的结果，AVANZAR研究是全球范围内最早启动的一线NSCLC IO+ADC组合大型III期研究。

AVANZAR研究的成败，决定NSCLC一线治疗指南是否将被彻底改写，而更深远的意义在于，IO+ADC将加速成为实体瘤全新前线治疗标准。

伯恩斯坦预计，如果AVANZAR研究成功将给第一三共市值(目前2062亿人民币)带来10%以上的涨幅，并进一步预测Dato-Dxd的销售峰值超过100亿美元。

同样，AVANZAR研究的成败，也将影响默沙东/科伦博泰sac-TMT未来在一线NSCLC的全球临床策略。

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阿斯利康/第一三共的1L NSCLC棋局

AVANZAR研究为什么重要?原因不止我们前面提到的，这项临床的设计有些特殊之处。

首先，这项临床入组患者类型可以说是“1L NSCLC全人群”(无可靶向基因变异)，不仅涵盖了鳞癌+非鳞癌患者(原计划)，并且还是PD-L1全人群。

在研究终点设计上，研究包含4个设计终点：Trop2阳性人群和总人群的无进展生存期(PFS)与总生存期(OS);另外值得注意的是，研究以TROP2 QCS(NMR)阳性人群为核心假设(区别于传统的IHC分层)，而PD-L1 TPS仅作为探索性生物标志物用于亚组分析，不参与入组筛选或随机分层。

试验组和对照组层面，试验组采取了Dato-DXd+度伐利尤单抗Imfinzi+卡铂(AUC5)三联用药，对照组则是按组织学分层的"K药+化疗"标准方案。

这项研究极具代表性，正如默沙东回应市场的那样，核心两大关注点分别是：1)QCS阳性区分的这部分患者的疗效是否更好?2)Trop-2 ADC+PD-(L)1+化疗三联方案全人群是否能全方位获益?

这里不得不解释下QCS(NMR)，这是一项可以用于伴随诊断的技术，传统IHC只能呈现肿瘤细胞有没有TROP2，而QCS能够呈现TROP2在细胞质内的分布(胞质 vs 膜的比例)，从而更好的判断&预测Dato-DXd疗效，阿斯利康两项前瞻性研究TROPION-Lung01、TROPION-Lung02数据给了启发。

TROPION-Lung01研究数据显示，鳞癌NSCLC患者不仅NMR阳性率低，且即使接受治疗也未见获益，这也迫使后续AVANZAR研究中途暂停了鳞癌的入组，未来非鳞状NSCLC患者疗效更值得关注。

TROPION-Lung02回顾性数据显示：QCS阳性人群中位PFS 12.0个月 vs QCS阴性8.1个月(HR=0.62)，且QCS与PD-L1表达生物学上正交(独立预测维度)。

QCS的价值也很简单，TROPION-Lung01显示66%的非鳞状细胞肺癌患者属于QCS阳性群体(由于PD-L1表达生物学正交，也意味着部分TPS <1%的患者QCS阳性也可获益)，那么做出疗效市场也很可观。

再者要强调一下，AVANZAR研究的设计是“足够难”的。

K药+化疗目前已经是经充分验证的高效方案(一线非鳞 NSCLC 的 mPFS 约 6-9 个月)，简而言之是这个对照组很强;阿斯利康/第一三共的思路是：在化疗+免疫基础上再加 ADC，那这必须证明额外的药物确实带来额外获益，这不仅需要更大的样本量和更长的随访时间，还需要证明更大的绝对获益(比如mPFS从9个月提升到12个月，比从5个月到8个月更难)，更别说Dato-Dxd自身的毒性问题、化疗叠加ADC的毒性积累。

不过一旦做出来，不仅能证明QCS伴随诊断的价值，还能实现不论PD-L1表达量非鳞癌全人群的广泛覆盖。

再从AVANZAR研究走出来看阿斯利康/第一三共围绕Dato-Dxd的肺癌布局，我们其实也能明了公司的战略野心。

基本上可以看得出分三步走，一是按PD-L1谱系覆盖分层围剿1L SOC，二是二是搭上自研的PD-1/TIGIT双抗联用，三是围绕EGFR突变周期全覆盖。

可以看到1L NSCLC的催化在今年集中释放，除了AVANZAR研究外，PD-L1<50%/≥50%的非鳞癌三期TROPION-Lung07/TROPION-Lung08研究也即将在下半年数据读出。

这还仅仅是肺癌的布局，阿斯利康同样在乳腺癌及其他癌种有深度探索，Dato-Dxd将成为2030年业绩目标的最核心增长品种。

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鸡贼的默沙东，谋定而后动

面对阿斯利康的快速推进和全面布局，默沙东就显得更加精明和鸡贼，电话会上被解读的意思是“我先看你QCS这个能不能搞成，能搞成我也搞一个”，“你全人群做成了，我也开全人群”。

所以目前可以看到，默沙东在1L NSCLC的布局(围绕PD-L1谱系覆盖分层，倒是围绕EGFR突变更多)远不如阿斯利康/第一三共，显得非常克制，倒是科伦博泰在中国跑出了三项三期阳性结果。

我们认为默沙东的打法非常“合理”：1)TroFuse-007布局PD-L1 TPS≥50%非鳞癌，成功将在1L鳞癌“去化疗”改写标准;2)MK-2870-023瞄准了对手未涉足的鳞癌，打差异化;3)TroFuse-009布局TKI耐药后EGFR突变NSCLC，sac-TMT在国内已经获批。

回看科伦博泰在中国的三期临床，二线及以后的EGFR突变NSCLC已经达成，OptiTROP-Lung05的人群与AVANZAR研究最初计划相似，不过sac-TMT在真正意义上的1L PD-L1阳性NSCLC全人群做出阳性(包含鳞癌)，而OptiTROP-Lung06则是在1L PD-L1阴性非鳞癌中以“PD-1+ADC”二联方案打败“PD-1+化疗”三联方案。

看下来，其实能完全理解阿斯利康和默沙东的策略差异，默沙东K药本身就是1L 肺癌的SOC，所以第一波联用布局只需要覆盖K药单药不够好、K药原本没有覆盖到的地方以及与AZ没覆盖的差异化市场，第二波铺开完全可以等待科伦博泰、阿斯利康三期去风险之后再挑高赔率的适应症去大量覆盖。

反观阿斯利康则是无法这样做，它要把Dato-Dxd打造成肺癌领域的骨架药物，那么它要铺的适应症和付出的努力自然多得多，也更迫切。

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未来2年sac-TMT的α有多强?

AVANZAR研究和TROPION-Lung07等肺癌的催化剂，对于sac-TMT自然是有赛道类的映射(推动默沙东开更多适应症)，但肺癌并不是sac-TMT近两年的最强催化。

目前，默沙东已经为sac-TMT开了17项全球三期临床，其中二线及以上子宫内膜癌适应症在早前已经宣布达到PFS/OS阳性，计划用国家优先审评券推动其快速获批，高盛对该适应症调整后的销售峰值为3.25亿美元。

据默沙东官方PPT指引，2027年公司将读出TroFuse-004、TroFuse-010和TroFuse-015的数据，分别对应3L EGFR突变NSCLC、2L HR+/HER2-晚期乳腺癌(内分泌治疗进展)、3L/+晚期胃食管腺癌;其中，TroFuse-010研究数据最让人期待，如果取得阳性结果，sac-TMT将半只脚踏入20亿美元药物俱乐部。

踏过HR+/HER2-晚期乳腺癌的考验，2028年将是sac-TMT全球三期兑现的大年，肺癌领域的TroFuse-007、TroFuse-009都将迎来验证，这将决定sac-TMT未来能不能迈过50亿美元的峰值。

结语：AVANZAR研究的结果全球瞩目，即便是部分激进的外资投行也只敢给60%的成功概率，核心在于它是在一个极高天花板的SOC上想打出额外的疗效获益，看下来风险收益似乎没那么对称。

从这个案例来看，也可以看到Biotech对外合作伙伴的重要性，即便是同样授权给MNC，那么优先级、风险系数等都会有云泥之别，Dato-Dxd和sac-TMT的全球临床布局分野或许提供了一个极好的区分思路。