11月5日，诺华确认，其脊髓性肌萎缩症(SMA)基因疗法 Zolgensma(onasemnogene abeparvovec)自2019年获批以来，已收到9例治疗后出现肿瘤的报告，其中2例检出腺相关病毒(AAV)载体 DNA 整合进患者基因组的证据。这两名患者都已接受肿瘤治疗，目前仍在监测中。

这件事最早出现在患者家属和患者组织的社交媒体讨论中，随后诺华在本周向神经科医生和其他医疗专业人士作了通报[1]。

英国SMA UK在11月4日发布的 Zolgensma 国家多学科团队安全性更新中写到，诺华已向医疗专业人士通报全球 9 例治疗后出现肿瘤的病例。9 例中有 3 例完成肿瘤病理检测，2 例被认为与治疗相关，1 例判定为无关，其余 6 例仍在调查[2]。

11月5日，SMA Europe 发表声明，引述诺华的确认：自 2019 年获批以来收到 9 例肿瘤报告，2 例发现载体 DNA 整合进患者 DNA 的证据;公司称已及时向相关卫生监管部门报告，并将继续配合后续评估。声明提到监管机构已经介入，正在评估现有证据，以确定是否需要采取进一步措施。SMA Europe 同时要求诺华尽快、完整地向患者群体公开已知信息和仍不确定的部分。美国患者组织 Cure SMA 在同日公告中独立确认了9例报告、3例完成病理检测，以及监管机构正在审查的情况[4]。

诺华对媒体表示，其余7例尚未确立与Zolgensma的因果关系[1]。9 例是报告数，其中2例有载体整合证据，7例的因果关系仍未建立。

Zolgensma 使用非复制型 AAV9 载体，把编码人类生存运动神经元(SMN)蛋白的功能性基因递送进患者体内，补上 SMA 患者缺失或功能异常的 SMN1 基因[4]。SMA 由SMN1双等位基因突变或缺失引起，患者运动神经元逐渐退化，出现进行性肌无力[5]。

AAV 载体的 DNA 大部分以染色体外游离形式(episomal form)存在，也可能随机整合进宿主基因组。整合之后的致瘤风险，在这类疗法里一直被视为需要长期观察的一项。FDA 现行 Zolgensma 说明书第 5.6 节题为"AAV 载体整合与致瘤风险"。该节写明：AAV 载体 DNA 整合进基因组存在理论上的致瘤风险;Zolgensma 治疗后有载体 DNA 随机整合的报告，单次整合事件的临床意义尚不明确，但个别整合事件可能增加致瘤风险;上市后已有治疗患者出现肿瘤的报告，基于现有肿瘤分析尚未确立与 Zolgensma 的因果关系，部分病例可获得的信息有限[5]。

这段表述基于此前的肿瘤分析。此次披露的 2 例整合证据是新的临床观察，说明书的相关表述是否随本次事件修订，要看监管评估结果。整合的具体致瘤机制和长期临床意义，也还需要研究[1,5]。

Zolgensma于2019年5月获 FDA 批准，用于2岁以下、携带SMN1双等位基因突变的 SMA 患儿，是最早获批的 SMA 基因替代疗法之一[4,5]。上市以来，它的安全性管理集中在急性严重肝损伤(已列入黑框警告)、血小板减少和血栓性微血管病(TMA)上[5]。

英国 Zolgensma 国家多学科团队在 11 月 4 日的更新中表示，按目前掌握的信息，不建议已接受治疗的患儿改变常规护理和随访安排，也不需要额外做影像学检查或增加监测，这一建议等待监管机构的进一步信息[2]。

9 例报告不代表所有病例都由 Zolgensma 引起。目前公开信息仍然有限：病例之间有没有共同特征、载体整合与肿瘤发生之间是什么关系、长期随访方案要不要调整，都要等监管机构的评估和后续披露。

Zolgensma 单次给药，暴露人群以婴幼儿为主，目前全球已有超过 6000 名患者通过临床试验、特殊准入项目和商业化治疗用过这款药[1,5]。11月5日患者组织发声明，诺华随后向媒体确认。接下来要看监管机构是否要求修改说明书或增加监测要求，诺华对剩余病例的病理结论，以及 AAV 疗法的长期随访框架会不会因此调整。