天价基因疗法，再曝安全性风险。

2026年11月5日，SMA Europe(欧洲脊髓性肌萎缩症协会)发布声明称：“自2019年首次获批以来，诺华已收到9例既往接受Zolgensma治疗患者出现肿瘤的报告，其中2例检出载体DNA整合至患者基因组的证据。”

截图来源：SMA Europe

Zolgensma是一款基于腺相关病毒(AAV)载体的基因治疗药物，适用于治疗6月龄及以上5q型脊髓性肌萎缩症(SMA)患者。一针定价210万美元(约合人民币1400万元)，2019年首次上市时，刷新了当时的全球最高。

就是这样一款千万元天价药物，陷入了继发性肿瘤风波。据悉，这9例肿瘤患者中，有1例病理学提示与治疗无关、6例尚未建立因果关联。

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这并非Zolgensma首次爆出安全性风险。

2021年9月，也是该药上市的2年后，FDA召开专家咨询委员会，审查其肝毒性上。FDA文件显示当时接受Zolgensma的500名患者中，约有三分之一经历了肝脏相关不良事件，其中包括一例严重肝衰竭病例。

2022年8月，诺华又通报两例急性肝衰竭死亡案例，分别出现在俄罗斯和哈萨克斯坦，之后也更新了药品说明。

至于此次爆出的继发性肿瘤，Zolgensma也在说明书的“警告与注意事项”早中有所提示：由于AAV载体DNA整合入基因组，存在理论上的致瘤风险。

截图来源：FDA

只是截至目前，AAV整合与人类肿瘤发生之间尚缺乏明确病例证据。既往研究显示，AAV可低频整合入宿主基因组;在新生小鼠模型中，AAV整合曾与肝细胞癌发生相关。与此同时，在犬等大动物研究中曾观察到AAV整合相关克隆扩增。

直到今年5月，全球首例有明确分子依据的AAV整合相关人类肿瘤病例曝出。《新英格兰医学杂志》(NEJM)刊发研究：费城儿童医院团队发现一例重度MPS I患儿经AAV9基因治疗四年后，确诊中枢神经上皮肿瘤。研究证实AAV载体片段克隆整合插入PLAG1基因，致该基因异常激活诱发肿瘤，

今年10月，NEJM又曝案例。一名3岁男孩，婴儿型Krabbe病，接受AAVrh.10衣壳的FBX-101治疗26个月后，腰椎L2到L3出现椎旁肿块，病理确诊为GLI1基因改变相关肿瘤。

当时，有学者认为，仅凭两例肿瘤断定AAV基因治疗普遍致癌，为时过早。分子机制无可辩驳，但人群因果并未坐实。这两名患儿都有共同的高危背景，年龄极小、做过造血干细胞移植、接受过清髓性化疗或免疫抑制。

这些治疗本身就会带来DNA损伤并削弱免疫系统，很难把肿瘤完全归因于AAV。并且分母依然很小，且Zolgensma因果关系尚未建立。

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那么，这么一款有肝毒性风险、继发性肿瘤可能的疗法，定价还要1400万元，合理吗?

截图来源：电影《我不是药神》

回答这个问题之前，需要先引入一个经济学概念：QALY，质量调整生命年。一个QALY代表一年完美健康的生命。(所以，某种意义而言，生命是可以被定价的)

上世纪八十年代，美国卫生经济学家以肾透析治疗的成本效益分析，每QALY 5万美元。2010年代，美国临床和经济评价研究所(ICER)开始使用10万到15万美元每QALY作为新的基准区间。

套到Zolgensma上：没有治疗，SMA 1型患儿中位生存期约两年，生活质量极低。若这一针能让患儿正常成长、活到平均预期寿命(假设70岁)并维持较高生活质量(QALY系数0.8)，可创造约54个QALY(68年×0.8);212.5万美元除以54，每QALY约3.9万美元。

这样算的话，Zolgensma不但不贵，似乎还很“便宜”。诺华也在用类似的逻辑为其定价辩护：在Zolgensma之前，SMA的主要治疗选择是Biogen的Spinraza(诺西那生钠)。

诺西那生钠第一年的费用是75万美元，此后每年37.5万美元。如果患儿活到十岁，累计费用将超过400万美元。相比之下，一次性212.5万美元的Zolgensma反而更“划算”。

但这套经济学模型，是建立在"长期疗效确定"的前提之上。如今安全性信号再现，模型还适用吗?

毕竟，一次性疗法的定价逻辑，本质上是一种"预付"：医保和患者用今天的高价，买断未来几十年的获益。但预付的前提，是未来足够确定。若长期随访中发现肿瘤风险高于预期，支付方和监管机构是否会要求将肿瘤的长期监测、疗效不佳时的退款机制，写入支付协议呢?